Q1：奥妥珠单抗 β 获批全球首个适应症。您作为全程参与 pMN Ⅲ 期临床试验的研究者，能否分享一下您的心情？

王荣教授：

大家都知道慢性肾脏病是一个重大的疾病负担，在所有的慢性肾脏病中，肾小球疾病是肾脏科医生工作的重点。膜性肾病，尤其是原发性膜性肾病（pMN），在整个肾小球疾病中发病率较高，未被满足的治疗需求非常大。

针对肾脏疾病治疗的药物在此之前有两个特点：

第一，几乎没有肾科适应症，都是从其他科室借鉴过来的药物；

第二，国产药物很少，基本为进口品牌。

奥妥珠单抗 β 作为国内生产的药物，且取得了全球首个原发性膜性肾病的适应症，这一点具有划时代意义。这体现了两个方面：

第一，以肾脏疾病为主要适应症的药物逐渐进入我们的视野；

第二，在这个过程中，中国生物制药产业经历了从仿制、并跑到领跑的发展。该药物的问世是「领跑」的一个重要标志。

相信通过这一事件，未来会有更多聚焦肾脏疾病的药物，并且在其中看到更多中国生物医药企业的身影。这确实是非常激动人心的消息。我们见证了这个产品在研发过程中的一步步历程。该药物不仅具有肾科适应症，更重要的是，它在疗效和安全性方面提供了非常坚实的临床数据，相信未来临床应用也会有广阔前景。

Q2：奥妥珠单抗 β 的缓解速度如何？从研究思路角度看，为验证奥妥珠单抗 β 快速起效的特点，对临床试验设计和终点选择提出了哪些挑战？起效快速背后的原因是什么？

王荣教授：

缓解速度是奥妥珠单抗 β 一个非常重要的特点。其 Ⅲ 期临床研究数据给人非常直观的感受：起效非常快速。研究初步结果显示，奥妥珠单抗 β 中位免疫缓解时间仅为 1.2 个月（约 5 周），对照组环孢素为 3 个月，差异非常显著。我们更关注临床缓解，即蛋白尿的降低、肾功能的稳定、血白蛋白水平的恢复正常。在这方面，奥妥珠单抗 β 中位肾脏缓解时间为 3.8 个月，对照组环孢素为 4.7 个月^[1]。

这些数据给人非常直观且震撼的感受。对于膜性肾病这种反应相对较慢的疾病，该治疗手段达到了非常好的效果，其显著特点就是快速起效，无论是免疫缓解还是临床缓解均超出预期。

以往 pMN 的临床试验设计，常以 12 个月或 24 个月作为完全缓解的主要终点。由于前期临床数据积累让我们对奥妥珠单抗β的起效迅速特点有一定预期，研究设计时需要重新思考能否设置更早的评估时间点。因此，在 Ⅲ 期临床研究中，我们将肾脏缓解的评估时间点设在 24 周、52 周、76 周和 104 周，并专门分析了「中位至免疫缓解时间」和「中位至临床缓解时间」这两个事件时间终点，这比单纯看某个时间点的缓解率更能反映药物的药代动力学特征。

另一个挑战是，如何区分真正的快速起效与偶然的尿蛋白波动。研究方案中严格定义了缓解以应对这一挑战：完全缓解需要尿蛋白肌酐比值 < 0.3，且估算肾小球滤过率较基线下降 < 15%；部分缓解为尿蛋白肌酐比 > 0.3 或 < 3.5 且较基线下降 ≥ 50%，且估算肾小球滤过率较基线下降 < 15%，并且需要间隔至少 4 周进行两次确认^[1]。

实现快速起效的关键在于该药物围绕发病机制进行了优化。奥妥珠单抗 β 是一种经过糖基化改造的 Ⅱ 型人源化 CD20 单抗，从以下两个方面进行了机制优化：

第一，几乎完全去除了岩藻糖，使其与 Fcγ 受体（NK 细胞表面受体）的结合亲和力显著增强，从而明显提升 ADCC 效应；

第二，作为 Ⅱ 型抗体，不会像 Ⅰ 型抗体那样导致 CD20 向脂筏聚集并发生内化，从而延长了抗体在 B 细胞表面的驻留时间，增强了 DCD（直接细胞死亡）效应和 ADCC 效应。

正是由于分子结构上的优化，使奥妥珠单抗 β 具备了快速起效的重要物质基础。研究设计也充分体现了其起效快速的特点。

Q3：作为研究者，您对该药物即将获批上市有何感受？

王荣教授：

能参与这一新药的临床试验过程，并在其中看到非常好的临床数据，期盼该药物能早日用于临床，使更多 pMN 患者摆脱疾病痛苦。作为参与该研究的亲历者，我们不仅验证了一种科学假说，更即将为全球 pMN 患者带来第一个真正意义上的从源头阻断的治疗方案。

^*截止发布时间为止

声明：文章首发于丁香园肾脏时间